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作者｜Key

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引言

近期，美国糖尿病协会（ADA）科学会议上公布了减肥新药Retatrutide的研究结果，与此同时，刊登在国际顶级期刊《NEJM》 中写道：该药减重幅度与其他减肥药相比非常大，可以与减重手术媲美。《Lancet》写道：在2型糖尿病患者中，Retatrutide显示了有力的降糖和减重能力。

那么究竟Retatrutide的作用机制是什么？为何两大国际顶级期刊纷纷推荐，让我们一起看看吧。

NEJM：该药平均48周减掉24.2%体重，可以与减重手术媲美

胰高血糖素样肽1 （GLP-1） 受体激动剂如利拉鲁肽、司美格鲁肽等已被美国FDA批准用于治疗特定肥胖症患者。GLP-1是肠道细胞分泌的一种激素，除了可刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌从而促进血糖代谢，它还能起到延缓胃排空和抑制食欲的作用。

Retatrutide是一种能靶向3个受体的激动剂，分别靶向葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 （GIP） 、胰高血糖素样肽1 （GLP-1） 和胰高血糖素 （glucagon） ，来帮助调节血糖，减缓胃排空和降低食欲等。

近期，发表在NEJM上的研究[1]公布了减肥新药Retatrutide的2期临床试验结果，该研究是一项双盲、随机和安慰剂对照试验，共有338位受试者，这些受试者的BMI均超过了30，或者BMI在27~30之间但有一种肥胖相关症状。这些受试者随机按照 2：1：1：1：1：2：2 分组，接受每周一次的Retatrutide皮下注射1mg、4mg、4mg、8mg、8mg、12mg和安慰剂，长达48周。

试验结果显示，在接受48周的治疗后，1mg组、4mg组、8mg组和12mg组的体重平均降低了8.7%、17.1%、22.8%和24.2%，而安慰剂组的体重仅降低了2.1%。12mg组体重减轻效果最为明显，48周减重＞24%，平均减轻54斤，有93%和83%的受试者体重降低了10%和15% （图2） 。

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图2 自基线到治疗第48周，受试者体重变化情 况[1]

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需要注意，Retatrutide的副作用主要是胃肠道症状和心率上升，且和注射剂量有关。其中心率上升的症状在24周后会恢复消失。

Lancet：Retatrutide用于2型糖尿病治疗

图3 Lancet文章截图[2]

发表于Lancet的研究旨在了解Retatrutide是否有助于2型糖尿病患者降低血糖，以及评估其对患者体重的影响和安全性问题。研究结果表明，在2型糖尿病患者中，Retatrutide可有效的降低血糖及减轻体重的能力， 其安全性与GLP-1受体激动剂以及GIP和GLP-1受体激动剂一致。

疗效方面，在第24周和26周，除0.5mg组外，所有Retatrutide组别的的HbA1c降幅均明显大于安慰剂。体重在36周时随Retatrutide的剂量而下降，对于4mg及以上剂量体重的下降幅度明显大于安慰剂 （图4） 。

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图4 从基线至第36周H bA1c水 平变化情况[2]

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盘点减肥领域最新研究进展

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肥胖是高血压、高血脂、心脏病等一系列慢性病的重要危险因素。截至2022年4月，全球肥胖人数已超过10亿人。对超重或肥胖者来说，生活方式干预是首选的治疗方式，但仍有部分患者由于种种原因，不能达到预期的减重目标，需通过药物辅助等手段进行减重。

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努力

常见的减肥药物有以下几类：

1. 抑制肠道吸收、消化的药物：奥利司他主要是肠道胰脂肪酶抑制剂，可抑制脂肪的吸收，为目前国内仅有的合法减肥药，曾经还是全球唯一「幸存」的减肥药。中国于2005 年将其转换为OTC，并把用药适应症确定为BMI≥24kg/m2，但可能引起罕见但严重的肝损害风险一直备受争议。

2. 食欲抑制剂：芬特明是是一个拟交感神经胺类药物，主要通过加强和多巴胺的神经传递来抑制食欲，由于其存在增加心脏病发病率和升高血压的风险，不推荐用于有心血管疾病病史的患者，而且存在停药后体重反弹的风险。

3. 兼有减重作用的降糖药物——GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）：

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2021年6月4日，美国FDA官方网站发布消息称司美格鲁肽注射液 （2.4mg，每周一次） 正式获批用于肥胖或超重成人的慢性体重管理，司美格鲁肽注射液一下子成为糖尿病领域里跨界的新星；此外，利拉鲁肽是一种肠促胰素类降糖药，能够调节胰岛素分泌、抑制食欲、延缓胃排空、增加饱胀感。

由于2型糖尿病患者大多合并超重或肥胖，而利拉鲁肽及其同类药物在控糖、减重两方面均表现优异，同时低血糖发生率低，这种兼具有效性和安全性的降糖药物很快备受青睐。近年的糖尿病治疗指南已给予其与经典口服降糖药和基础胰岛素一致的地位和推荐级别。

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最强减肥手段——减重手术

减重手术是通过微创外科手术，对胃肠道进行改造。包括切除部分胃组织、旷置小肠、缩短小肠吸收面积等。术后不仅可以减少食量及消化吸收能力，而且下丘脑调控代谢的功能会改善，从而达到减重效果。

对于严重肥胖人士来说，减重手术是获得长期而且稳定减重效果的有效手段。同时，可使2型糖尿病、高血压、高血脂等症状得到明显改善。但所有手术都是“双刃剑”，都会存在一定的风险以及近期和远期的并发症，有些患者在术后也有体重反弹的风险。

小结

减重是一项长期而艰巨的工程，严峻的现实和大量的调查数据告诉我们，关注自身健康刻不容缓。除了我们常说的“管住嘴、迈开腿”外，药物或手术并不是也不会是减肥唯一的解决方案，但它们是抵抗肥胖这种流行病的一个革命性的步骤。

参考文献：

[1]. Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial [published online ahead of print, 2023 Jun 26]. N Engl J Med. 2023;10.1056/NEJMoa2301972.

[2]. Julio Rosenstock, Juan Frias, Ania M Jastreboff, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. The Lancet. June 26, 2023

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